COMPRENDAMOS

De la microbiología a los antibióticos

La existencia de los microorganismos data desde eones antes de la aparición del hombre e incluso de los mamíferos en la faz de la Tierra. Muchos de los microorganismos que habitan en nuestro planeta tienen papeles fundamentales en el desarrollo de la vida, como son las bacterias fijadoras de nitrógeno, microorganismos fotosintéticos, las levaduras que empleamos para la producción de pan, cerveza y vino. Sin embargo, no todos los microorganismos son benéficos para la vida humana, existen microorganismos patógenos que son causantes de infecciones que pueden llegar a ser mortales. Existen registros de la interacción de los primeros seres humanos con los microorganismos patógenos causantes de la gripe, la peste, el cólera, la difteria, entre otras (Sundem, 2011). La humanidad ha experimentado una carrera contra estos microorganismos en términos de sobrevivencia sin saberlo, se pensaba que era un castigo de los dioses y la única forma de aliviarlo era por intervención divina. Con el descubrimiento del microscopio en el siglo XVII, Antonie van Leeuwenhoek abrió las puertas a un mundo fascinante, pero a su vez aterrador, “El Mundo de los Microorganismos”, pero no fue hasta el siglo XIX con los descubrimientos de Lister y Pasteur que se relacionó a las bacterias con las infecciones y todos los procesos corporales que ellas atraen. La carrera contra las infecciones, o propiamente dicho contra los microorganismos patógenos, comienza con los estudios desarrollados por bacteriólogo alemán Paul Ehrlich, que tenía la teoría de un agente químico que actuara como una “bala mágica” y que mataría a los patógenos sin causar daños colaterales a los pacientes, llegando así, a descubrir la arsfenamina o mejor conocido como salvarsán, generando con ello el inicio de la prospera industria de los antibióticos.

El término antibiótico se empleó por primera ocasión por Selman Waksman en 1942 con el objetivo de describir aquello compuestos químicos que inhibían el crecimiento de los cultivos microbianos. Pero sin duda es la penicilina descubierta por Alexander Fleming en 1928 quien traza el rumbo de este tipo de compuestos. Actualmente, la variedad de estructuras de estos compuestos químicos permite hacer una clasificación de ellos, en este trabajo nos enfocaremos a la ciprofloxacina que pertenece a la familia de las quinolonas (Argenbio, 2017).

Fluoroquinolonas.

Las quinolonas son antibióticos derivados de la cloroquina y quinina que se emplearon contra el parásito que causa la malaria, el Plasmodium falciparum, (Bhattacharjee, 2016). De la cloroquina se derivó un compuesto que es un producto secundario de su síntesis, se conoce como ácido nalidixico , esta sustancia tiene la cualidad de ser letal para bacterias conocidas como gramnegativos. El ácido nalidixico sirvió como plantilla para sintetizar compuestos nuevos con modificaciones estructurales importantes, cambiando el anillo de 1,8-naftiridina, por uno de quinolona, aumentando así el espectro de acción de estos compuestos tanto a bacterias gramnegativas como a grampositivas, la incorporación de un átomo de flúor en el anillo de quinolona causó el aumento de la potencia como antibiótico. Estudios que relacionan la estructura química y el efecto antibiótico ha permitido llegar al desarrollo de las fluoroquinolonas (Campos Sepúlveda, Martínez Enríquez, & Mendoza Patiño, 2008), las cuales fueron sintetizadas entre los años 1978-1979, con la obtención de la norfloxacina por la farmacéutica japonesa Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha (Khan, Siddiqui, & Gruninger, 1981). Por su parte, al otro lado del mundo, la farmacéutica alemana Bayer, también llevaba a cabo estudios de fluoroquinolonas, ellos descubrieron que añadiendo un solo átomo de carbono la potencia del fármaco aumentaba al menos 10 veces, obteniendose asi la ciprofloxacina (Wise, Andrews, & Edwards, 1983).

La ciprofloxacina presenta gran capacidad de atravesar la pared bacteriana y gran afinidad por las topoisomerasas (girasas bacterianas), lo que confiere un aumento de la potencia antibiótica y amplio espectro antibacteriano, es importante mencionar que posee menores efectos secundarios al compararse con otras fluoroquinolonas. Actualmente la ciprofloxacina está indicada para infecciones bacterianas en vías áreas asociadas a microorganismos gramnegativos, siendo muy potente frente Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae y Campylobacter (Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autonoma de Mexico, 2017). El amplio espectro de acción que poseen las fluoroquinolonas hace que sean consideradas de primera elección para tratar diversas afecciones infeccionas. Aunque es importante mencionar que los casos de resistencia por el uso de este medicamento van en aumento (Solomon et al., 2017; Gökce et al 2017) ya que la célula bacteriana es capaz de generar resistencia a través de mutaciones cromosómicas, intercambio de material genético con otras bacterias o por producir proteínas que simplemente sacan los fármacos de ella.

Figura 1. Estructura química de: ácido nalidixico (A), norfloxacino (B) y la ciprofloxacina (C).

Obtención de ciprofloxacina

Una de las características principales de la química farmacéutica es el empleo de procesos de varias etapas en los que el producto de una etapa es el material de partida de la siguiente, hasta que se sintetiza el principio activo terminado. En muchos de los casos las etapas intermedias se dan en una serie de reacciones no paralelas. Es importante señalar que el manejo de los subproductos y disolventes de reacción suelen ser en algunos casos material muy contaminante que requiere ser tratado para eliminarse.

Los procedimientos para la obtención de la ciprofloxacina en su mayoría están protegidos por derecho de autor, por lo que cabe mencionar algunas de las patentes importantes: La primera síntesis registrada para la ciprofloxacina está fechada en 1983 con la Patente DE 31 42 854 a nombre de Bayer AG describe diversos derivados de ácidos l-ciclopropil-6- flúor-1, 4-dihidro-4-oxo-7-piperacinil-3- quinolincarboxílieos dotados de actividad antibacteriana. Entre estos compuestos se encuentra la ciprofloxacina. Otra síntesis importante es la que se propuso cinco años después y que aparece la patente española con el número de solicitud: 8801824 a nombre de Unión Químico Farmacéutica S.A. Esta patente se basa en la reacción de la 1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-1,3-butanodiona con el ortoformiato de etilo, obteniéndose un éter de enol, que se hace reaccionar con ciclopropilamina, dando una enaminona, cuya ciclación proporciona un compuesto que se hace reaccionar con N-etoxicarbonilpiperacina, dando un intermedio, cuya oxidación conduce a un ácido, cuya hidrólisis alcalina y neutralización proporciona la ciprofloxacino (Espana Patente nº ES20006977, 1989).

En la actualidad diversos son los laboratorios que han trabajado en mejorar la obtención del principio activo o en la búsqueda de nuevos derivados, un ejemplo de la dinámica en este tema que en los últimos 10 años ha generado 900 publicaciones por año Un trabajo interesante es el descrito por Sharma y cols. en 2010 donde hace una revisión de los principales aspectos en el desarrollo de la síntesis de nuevos análogos planteando un panorama general desde el punto de vista químico y médico.

En cuanto a la relación estructura actividad Patel y col., (2017) describen la importancia del C-7 en la función biológica y propone nuevos análogos que pueden ser una alternativa para los casos de resistencia presentada en niños (Solomon et al 2017).

Figura 2. Número de Artículos donde se hace mención del ciprofloxacina en la base de datos de PubMed

Fuente: Histograma obtenido en la base de datos de pubmed empleando el término en inglés "ciprofloxacin".

Conclusión

La industria farmacéutica es una de la industria más vigorosa en términos de Investigación que ha logrado consolidarse con el paso del tiempo, la ciprofloxacina es un ejemplo del desarrollo moderno de fármacos, en donde la industria farmacéutica lleva a cabo investigaciones en donde además de reducir costos de producción, mejorar las condiciones de síntesis, reducir las emisiones de productos secundarios, también se busca compuestos nuevos a través de síntesis para la producción de medicamentos más potentes ofreciendo así ventajas a los pacientes que sufren alguna infección, ya que debemos recordar que las microorganismo actuales ofrecen resistencia a muchos antibióticos de generaciones pasadas.

Palabrario.

• Fármaco (medicamento): Sustancia química purificada utilizada en la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación y cura de una enfermedad.
• Industria Farmacéutica: Son diversas organizaciones cuyo fin es el descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos con el objetivo de mantener, preservar y curar la salud humana y animal, para ello uno de los principales focos de acción es la investigación y desarrollo de nuevas sustancias (principios activos). Los orígenes de la industria farmacéutica los podemos atribuir a Galeno siendo la principal fuente de principios activos las plantas y minerales
• Microorganismos grampositivos: Son aquellos que aparecen coloreados de colorpúrpura(violeta) en el microscópico cuando se emplea la técnica de coloración de Gram. Tienen una pared muy rica en ácido teicoico y en peptidoglicano y muy espesa.
• Microorganismos gramnegativos: Son aquellos microorganismos que no se tiñen de color violeta por la tinción de Gram, y lo hacen de un color rosado tenue. Esta característica está íntimamente ligada por la envoltura celular, pues presenta doble membrana celular (una externa y la otra citoplasmática).
• Principio activo: Es la sustancia a la cual se debe el efecto farmacológico de un medicamento.
• Topoisomerasas: Son aquellas enzimas capaces de desenredar las hebras del ADN de las bacterias y permitir su reproducción.

Sobre los autores

José Alberto Mendoza Espinoza es ingeniero bioquímico de profesión por la Universidad Autónoma de Sinaloa (UAS). Maestro y Doctor en Ciencias en la especialidad de Farmacología, profesor Investigador de tiempo completo de la Universidad Autónoma de la Ciudad de México desde 2008 y actualmente Profesor en la Cátedra de Investigación Alfredo Sánchez Marroquín de la Universidad Autónoma Metropolitana. Ha publicado más 30 artículos en diversos foros.